VP6 – Výzkum a vývoj nových terapeutických metod u krevních nádorů

Výzkumný program je tvořen 3 hlavními aktivitami.

Hlavní aktivita 1 Genomické profilování monoklonálních gamapatií – identifikace molekulárních cílů

Cílem aktivity je rozšířit diagnostické možnosti u hematoonkologických nemocí – monoklonální gamapatie za využití méně invazivního přístupu k pacientům, rozšířit tak diagnostický panel a stratifikaci pacientů s monoklonální gamapatií.

Aktivita bude realizována v dílčích etapách s definovanými cíli, očekávanými pravděpodobnými výstupy, přínosy a poznatky:

• Identifikace molekulárních změn v nádorových buňkách pacientů v rezistentních/agresivních stádiích monoklonálních gamapatií
  • sekvenování DNA a RNA izolovaných ze vzorků nádorové i zdravé tkáně
  • identifikace změn na jednotlivých úrovních (mutace, genová exprese) a porovnání s méně agresivními stádii
  • integrace dat z různých úrovní regulace genomu – bioinformatické vyhodnocení
  
  
• Identifikace molekulárních biomarkerů minimálně invazivními technikami – tekuté biopsie (periferní krev)
  • cirkulující buňky, cell-free DNA, korelace s agresivitou onemocnění
  • Bioinformatické vyhodnocení
  
  
• Návrh diagnostického panelu pro diagnostiku a stratifikaci pacientů s monoklonálními gamapatiemi
  • cirkulující buňky, cell-free DNA, korelace s agresivitou onemocnění
  • Bioinformatické vyhodnocení
  
  
• Návrh diagnostického panelu pro diagnostiku a stratifikaci pacientů s monoklonálními gamapatiemi.
  • Literární rešerše – vyhledání klíčových genových lokusů
  • Revize dostupných diagnostických metod
  • Optimalizace laboratorního zpracování
  • Bioinformatické vyhodnocení
  
  
• Studium epigenetických změn u monoklonálních gamapatií
  • Studium metylačního profilu
  • Studium změn v acetylaci histonů a proteinů nehistonové povahy
  • Studium chromatinových změn
  
  
• Studium interakcí mezi různými komponenty nádorového mikroprostředí u monoklonálních gamapatií
  • Flow cytometrie, single-cell analýza (genová exprese), proteomika – integrace dat
  
  
• Publikační činnost, ošetření duševního vlastnictví

Hlavní aktivita 2 Studium molekulární podstaty hematologických malignit pro identifikaci diagnostických, predikčních a stratifikačních biomarkerů a nových terapeutických cílů precizní medicíny

Cílem aktivity je na základě specificky zaměřených analýz genů a jejich mutací zvýšit diagnostické možnosti u hematoonkologických nemocí – u mnohočetného myelomu, akutní myeloidní leukemie a lymfomů. Výzkum bude zaměřen na onkogenní buněčnou signalizaci pro identifikaci nových terapeutických cílů.

Aktivita bude realizována v dílčích etapách s definovanými cíli, očekávanými pravděpodobnými výstupy, přínosy a poznatky:

• Validace a funkční charakterizace mutací a genů u hematologických malignit pro získání diagnostických, predikčních a stratifikačních biomarkerů
  • rešerše odborné literatury a bioinformatické prohledávání veřejně dostupných genomických databází
  • selekce kandidátních genů a mutací
  • příprava genetických modelových systémů
  • zavádění a optimalizace metod fenotypického screeningu
  • fenotypický screening
  • funkční testování pozitivních hitů
  • validace mechanistických modelů proteinové signalizace
  • generování a získání in vivo (myších modelů)
  • charakterizace in vivo (myších modelů)
  
  
• Onkogenní buněčná signalizace pro identifikaci nových terapeutických cílů u mnohočetného myelomu, akutní myeloidní leukemie a lymfomů.
  • rešerše odborné literatury a bioinformatické prohledávání veřejně dostupných proteomických databází
  • zavádění a optimalizace metod pro analýzy buněčné onkogenní signalizace
  • analýza terapeutické modulace signalizace
  • selekce kandidátních procesů a terapeutických cílů
  • design a vývoj nových inhibitorů ve spolupráci s komerční sférou
  • testování cílené léčby in vitro (buněčné modely)
  • testování cílené léčby in vivo (myší modely)
  
  
• Studium biologie mnohočetného myelomu a minimální zbytkové choroby (MRD) v kontextu mikroprostředí kostní dřeně.
  • rešerše odborné literatury
  • příprava buněčných modelů
  • příprava organoidů
  • testování organoidů
  • získání in vivo modelů (myší modely)
  • in vivo analýza (myší modely)
  
  
• Akreditace nového doktorského studijního programu (ve spolupráci s VP1) s pracovním názvem Biomedicína (vyučován v anglickém jazyce)
  • Příprava akreditačního spisu
  • Podání akreditačního spisu a vypořádání námitek
  
  
• Publikační činnost, ošetření duševního vlastnictví, založení spin-off, příprava grantu

Hlavní aktivita 3 Buněčné terapie

Cílem aktivity je vývoj vhodných technologických postupů pro buněčnou terapii a imunoterapii, speciálně se zaměřením na CAR T lymfocyty a Natural Killer buňky.

Aktivita bude realizována v dílčích etapách s definovanými cíli, očekávanými pravděpodobnými výstupy, přínosy a poznatky:

• technologický postup pro produkci univerzálních CAR T lymfocytů
  • Identifikace a testování buněčných typů
  • Implementace genetických manipulací
  • Optimalizace kultivačních podmínek
  • Pre-klinické testy
  • Spolupráce s komerční sférou
  
  
• technologický postup pro produkci modifikovaných Natural Killer (NK) buněk
  • Identifikace a testování buněčných typů
  • Implementace genetických manipulací
  • Optimalizace kultivačních podmínek
  • Pre-klinické testy
  • Spolupráce s komerční sférou
  
  
• Vývoj nových inovativních metod pro zdokonalení imunoterapie
  • Vývoj nástroje pro modulaci CAR receptorů
  • Design a testování nových CAR receptorů
  • Spolupráce s komerční sférou
  
  
• Optimalizace a validace nových terapeutických přístupů na bázi
  imunoterapie
  • Validace a implementace nových biomarkerů pro imunoterapie
  • Testování nových cílových struktur pro imunoterapii
  • Spolupráce s komerční sférou
  
  
• Ošetření duševního vlastnictví, publikace výsledků, příprava pro transfer technologií

Spolupráce s dalšími VP a spolupracujícími subjekty

Z důvodu velmi silné mezioborové vazby spolupracuje výzkumný tým VP6 na některých dílčích aktivitách s výzkumnými týmy:

VP1 – společná příprava diagnostického panelu pro hematologické malignity (v rámci VP6 HA1) a společná příprava nového doktorského studijního programu s pracovním názvem Biomedicína.

VP2 – sdílená společná infrastruktura a využití metod VP2 detekce oxidativního poškození biologických membrán a makromolekul v analytických fázích výzkumu VP6 HA2

VP3 – spolupráce při testování interakčních míst biomolekul, validace modelových struktur na biologických systémech – in vitro, in vivo

Pro přípravu aplikovatelnosti výzkumu do praxe budou v době experimentálního výzkumu zapojeny minimálně 2 spolupracující subjekty zabývající se rehabilitací pacientů a virtuální realitou (bez generování zisků pro spolupracující subjekty), které budou participovat na

• vývoji bioinformatického software
• vývoji buněčných terapií